Durant les guerres de religion, les GUISE, branche de la Maison de Lorraine, jouèrent un rôle de premier plan dans la politique française ; comme leur cousin, le duc Charles III (1545-1608), ils se firent les champions de la cause catholique. La Lorraine devint un des foyers de la contre-réforme. Sous Charles IV (1625-75), la Lorraine essaya de se préserver des ambitions françaises, mais elle fut occupée à plusieurs reprises par les armées françaises, et le duc dut aller combattre dans les rangs des Impériaux. Aux traités de Westphalie en 1648, la France se fit reconnaître la possession des Trois-Evêchés : au traité des Pyrénées en 1659, elle acquit le Luxembourg français (Thionville, Montmédy, Longwy) et la principauté de Carignan. Charles IV rentra partiellement en possession de ses états par le traité de Vincennes en 1661, mais, comme il refusait d’accepter le protectorat de Louis XIV, il fut de nouveau chassé par les armées françaises en 1671. Après vingt-sept ans d’occupation, la France, au traité de Ryswick en 1697, dut rendre la Lorraine au petit-neveu de Charles IV, le duc Léopold I° (1690-1729), mais la Lorraine eut à subir une nouvelle occupation française durant la guerre de Succession d’Espagne. Le fils de Léopold, François III (1729-38), épousa Marie-Thérèse d’Autriche et devint l’Empereur François I° ; mais au traité de Vienne (1735-38), qui mit fin à la guerre de Succession de Pologne, il avait cédé la Lorraine à Stanislas LESZCZYNSKI, ex-roi de Pologne et beau-père de Louis XV, en échange du grand-duché de Toscane. Sous l’administration de Stanislas (1736-66), la Lorraine connut un beau renouveau ; le gouvernement y fut exercé par un Français, CHAUMONT de LA GALAIZIÈRE, qui prépara l’annexion à la France. Celle-ci devint effective à la mort de Stanislas en 1766.

Le XVIII° siècle fut marqué en Lorraine par un bel épanouissement de l’architecture : à partir de 1703, Germain BOFFRAND, élève de HARDOUIN-MANSART, entreprit pour le duc Léopold I° la construction du château de Lunéville, réplique modeste de Versailles, qui devait être la résidence favorite du roi Stanislas ; celui-ci consacra aussi beaucoup d’efforts à l’embellissement de Nancy, où, de 1752 à 1760, fut aménagé le magnifique ensemble de la place Stanislas, dû à deux artistes lorrains : Emmanuel HÉRÉ, l’architecte, et Jean LAMOUR, l’auteur des grilles.